Šokiruojantis atradimas: beverčiais laikyti DNR jungikliai turi įtakos Alzheimerio ligos vystymuisi

Astrocitai teikia gyvybiškai svarbią pagalbą neuronų tipui, kuris dažniausiai pažeidžiamas sergant Alzheimerio liga. Anksčiau jau buvo nustatyta, kad šios „pagalbininkės“ ląstelės ne tik nustoja būti naudingos, bet tam tikromis sąlygomis gali tapti ir žalingos.

Naujas mokslininkų iš Naujojo Pietų Velso universiteto (UNSW, Australija) tyrimas gali padėti giliau suprasti, kodėl astrocitai ima funkcionuoti netinkamai ir taip sudaro sąlygas vystytis Alzheimerio ligai, o taip pat – kaip šiuos sutrikimus būtų galima taisyti.

DNR stiprikliai – ligos „jungikliai“

Naujieji rezultatai susiję su sekų vadinamųjų stipriklių (angl. enhancers) identifikavimu ir jų reguliacinėmis sąveikomis – signalais tarp stipriklių ir jų kontroliuojamų genų. Stiprikliai yra DNR atkarpos, kurios padidina genų raišką.

Šios sekos yra nekoduojančiose, vadinamosiose „šiukšlių“ DNR srityse. Čia nėra pačių genų, tačiau gausu biologinių „mygtukų“, „ratukų“ ir „svirtelių“, kurie lemia, kaip ir kada genai įsijungia arba išsijungia.

„Kai tyrėjai mėgina surasti genetinius pokyčius, paaiškinančius tokias ligas kaip hipertenzija, diabetas ar psichikos bei neurodegeneraciniai sutrikimai, tarp jų ir Alzheimerio liga, dažnai paaiškėja, kad pokyčiai randami ne pačiuose genuose, o tarp jų“, – aiškina UNSW molekulinė biologė Irina Voineagu.

CRISPRi: kaip „nutildyti“ DNR nepjaunant jos

Tyrime buvo panaudotas genetinis įrankis CRISPRi, leidžiantis „nutildyti“ tam tikras DNR sritis jų neperkerpant. Šis metodas buvo pritaikytas laboratorijoje auginamiems astrocitams – taip mokslininkai išbandė beveik tūkstančio DNR regionų, kaip įtariama, turinčių stipriklių savybių, funkcionalumą.

Stiprikliai dažnai yra labai toli nuo genų, kuriuos jie reguliuoja, todėl juos sunku tirti ir sistemingai suregistruoti. Galimybė gauti tiesioginių įrodymų apie ryšius ir signalų sklidimą per visą genomą yra itin reikšminga.

„Naudodami CRISPRi, astrocituose išjungėme potencialius stipriklius ir stebėjome, ar keičiasi genų raiška, – pasakoja UNSW molekulinė genetikė Nicole Green. – Jei raiška pakisdavo, tai reiškė, kad radome funkcinį stipriklį ir tada jau galėjome nustatyti, kurį ar kuriuos genus jis kontroliuoja.“

„Būtent taip nutiko maždaug 150 iš mūsų išbandytų potencialių stipriklių. Ir, kas ypač svarbu, didelė dalis šių funkcinių stipriklių reguliavo genus, siejamus su Alzheimerio liga.“

Dirbtinis intelektas padės kurti DNR „instaliacijos planą“

Identifikavus tokias svarbias sekas, dirbtinio intelekto sistemos ateityje galės būti mokomos atpažinti dar daugiau stipriklių. Tai leis DNR „laidų schemą“ – genų reguliacijos tinklą – sudarinėti greičiau ir tiksliau.

„Kol kas nekalbame apie terapijas, bet jų sukurti neįmanoma, jei iš pradžių neturime laidų schemos. Šis darbas ir suteikia mums gilesnį žvilgsnį į astrocitų genų kontrolės grandines“, – pabrėžia I. Voineagu.

Vis dėlto svarbu pažymėti, kad šiame tyrime nustatyti stiprikliai yra specifiniai būtent astrocitams. Reikės dar daug eksperimentų, kad būtų aišku, ar jie veikia taip pat ir tada, kai astrocitai tampa per daug aktyvūs – o būtent taip ir nutinka sergant Alzheimerio liga.

Alzheimerio liga yra nepaprastai sudėtinga. Astrocitų disfunkcija ir juos reguliuojantys genai – tik viena iš daugelio dėlionės dalių. Tačiau šis tyrimas yra svarbus žingsnis pirmyn siekiant suprasti, kurie genai dalyvauja ligos vystymesi ir kaip jų veiklą būtų galima pakreipti taip, kad jie padėtų apsaugoti smegenis.