40 proc. šešiasdešimtmečių jau turi šį pokytį: pasekmės rimtesnės nei manyta

Tačiau pastaraisiais metais sukaupta vis daugiau įrodymų, jog vyrams netenkant Y chromosomos, šis procesas siejamas su rimtomis viso organizmo ligomis ir trumpesne gyvenimo trukme.

Y chromosomos nykimas vyresniems vyrams

Nauji metodai, leidžiantys tiksliai aptikti Y chromosomos genus, parodė, kad vyresnių vyrų audiniuose Y chromosoma dažnai prarandama. Aiškiai matoma priklausomybė nuo amžiaus: apie 40 % 60-mečių vyrų nustatomas bent dalinis Y chromosomos praradimas, o tarp 90-mečių šis rodiklis siekia apie 57 %. Tam įtakos turi ir aplinkos veiksniai, tokie kaip rūkymas ar kancerogenų poveikis.

Y chromosoma išnyksta ne iš visų, o tik iš dalies ląstelių, o jų palikuonys jos jau nebesusigrąžina. Taip organizme susidaro mozaika iš ląstelių, kurios turi Y chromosomą, ir ląstelių, kurios jos neteko. Ląstelės be Y chromosomos laboratorinėse kultūrose auga greičiau nei įprastos, todėl spėjama, kad jos gali turėti pranašumą ir organizme – ypač augliuose.

Y chromosoma yra itin linkusi į klaidas ląstelės dalijimosi metu: ji gali būti „pamiršta“ ir atsidurti mažame membraniniame pūslelyje, kuris vėliau sunyksta. Todėl tikėtina, kad audiniuose, kuriuose ląstelės dalijasi greitai, Y chromosomos praradimas yra dažnesnis.

Kodėl turėtų rūpėti genų beveik neturinčios Y chromosomos praradimas?

Žmogaus Y chromosoma – savotiška, maža ir genų negausi chromosoma. Joje yra tik 51 baltymą koduojantis genas (neskaičiuojant daugkartinių kopijų), kai tuo tarpu kitose chromosomose – tūkstančiai genų. Ji atlieka esminį vaidmenį nustatant lytį ir užtikrinant spermos gamybą, tačiau ilgai buvo manoma, kad kitų svarbių funkcijų beveik neturi.

Y chromosoma dažnai prarandama ląsteles auginant laboratorijoje. Tai vienintelė chromosoma, kurios netekusi ląstelė vis dar gali išlikti gyvybinga. Tai rodytų, kad bent baziniam ląstelės augimui ir funkcijoms joks konkretus Y genas nėra kritiškai būtinas.

Iš tiesų, kai kurių sterblinių žinduolių rūšių patinai Y chromosomos atsikrato dar ankstyvame vystymosi etape, o evoliucija, atrodo, sparčiai jos „atsisako“. Žinduoliams Y chromosoma nyksta ir degraduoja jau apie 150 milijonų metų, o kai kurių graužikų rūšyse ji jau yra visiškai prarasta ir pakeista kitais mechanizmais.

Atrodytų, kad vėlesniame gyvenime iš kūno audinių nykstanti Y chromosoma neturėtų kelti didelio rūpesčio. Tačiau duomenys rodo ką kita.

Y chromosomos praradimo ryšys su sveikatos sutrikimais

Nors atrodytų, kad daugumai kūno ląstelių Y chromosoma nėra būtina, vis daugiau tyrimų rodo, jog jos praradimas siejamas su sunkiomis ligomis: širdies ir kraujagyslių, neurodegeneracinėmis ligomis ir vėžiu.

Inkstų ląstelėse didesnis prarastos Y chromosomos dažnis siejamas su inkstų ligomis. Keli epidemiologiniai tyrimai atskleidė ir glaudų ryšį tarp Y chromosomos praradimo bei širdies ir kraujagyslių ligų. Pavyzdžiui, didelės imties tyrime Vokietijoje nustatyta, kad vyrai, vyresni nei 60 metų ir turintys didelį Y chromosomos praradimo ląstelėse dažnį, turėjo padidintą širdies infarkto riziką.

Y chromosomos netekimas taip pat buvo susietas su didesne mirties nuo COVID-19 rizika, kas gali padėti paaiškinti tarp lyčių pastebimus mirtingumo skirtumus. Alzheimerio liga sergančių pacientų ląstelėse rastas maždaug dešimt kartų didesnis Y chromosomos praradimo dažnis.

Daugybė tyrimų patvirtina ryšį tarp Y chromosomos praradimo ir įvairių vėžio formų vyrams. Be to, vėžio ligoniai, kuriems nustatomas didelis Y praradimo dažnis, dažnai turi prastesnę ligos eigą ir prognozę. Pačiuose vėžio audiniuose Y chromosomos praradimas yra dažnas kartu su kitomis chromosomų anomalijomis.

Ar Y chromosomos netekimas iš tiesų sukelia ligas ir didesnį mirtingumą?

Nustatyti, kas iš tiesų lemia ryšį tarp Y chromosomos praradimo ir sveikatos sutrikimų, sudėtinga. Gali būti, kad pirmiausia susergama, o ligos procesai skatina chromosomos nykimą. Arba atvirkščiai – Y praradimas prisideda prie ligų išsivystymo. Taip pat galima, kad egzistuoja trečias veiksnys, dėl kurio vienu metu ir didėja ligų rizika, ir dažnėja Y chromosomos praradimas.

Net ir labai stiprios statistinės sąsajos savaime neįrodo priežastinio ryšio. Pavyzdžiui, didesnis Y praradimo dažnis sergant inkstų ar širdies ligomis gali tiesiog atspindėti intensyvesnį ląstelių dalijimąsi, kai audiniai bando atsinaujinti ir taisytis.

Vėžio atvejais Y chromosomos praradimas gali būti genetinio polinkio į bendrą genomo nestabilumą išraiška. Visos genomo asociacijos tyrimai rodo, kad apie trečdalį Y chromosomos praradimo dažnio lemia paveldimi genetiniai veiksniai – identifikuota apie 150 genų, daugiausia susijusių su ląstelės ciklo reguliacija ir jautrumu vėžiui.

Vis dėlto eksperimentai su gyvūnais rodo, kad Y netekimas gali turėti ir tiesioginį poveikį. Viename pelių tyrime į apšvitintas patinėlių peles buvo persodintos kraujo ląstelės, neturinčios Y chromosomos. Šios pelės dažniau nei kontrolinė grupė patyrė su amžiumi susijusių patologijų: joms suprastėjo širdies funkcija, dažniau vystėsi širdies nepakankamumas.

Panašiai ir vėžio ląstelėse Y chromosomos netekimas gali tiesiogiai keisti ląstelių augimo ir piktybiškumo savybes, galbūt net skatinti tam tikras agresyvias vėžio formas, pavyzdžiui, akių melanomą, kuri dažniau nustatoma vyrams.

Y chromosomos vaidmuo kūno ląstelėse

Klinikiniai duomenys, siejantys Y chromosomos praradimą su įvairiomis ligomis, leidžia manyti, kad ši chromosoma kūno ląstelėse vis dėlto atlieka svarbias funkcijas. Bet kaip tai įmanoma, jei genų joje tiek nedaug?

Y chromosomoje esantis SRY genas, nulemiantis vyriškąją lytį, yra plačiai pasireiškiantis įvairiuose audiniuose. Tačiau kol kas smegenyse jam patikimai priskiriamas tik vienas neigiamas poveikis – prisidėjimas prie Parkinsono ligos atsiradimo. Dar keturi genai, būtini spermos gamybai, aktyvūs tik sėklidėse.

Tarp likusių 46 genų Y chromosomoje yra tokių, kurie aktyvūs daugelyje audinių ir atlieka svarbius vaidmenis reguliuojant genų veiklą. Keli iš jų veikia kaip navikų (vėžio) augimą slopinantys genai.

Susijusi mintis: ilgą laiką manyta, kad Y chromosoma evoliuciškai nyksta ir galiausiai gali būti visiškai pakeista kitomis lyties nustatymo sistemomis, kaip jau nutiko kai kurioms graužikų rūšims. Tačiau vis naujesni duomenys rodo, kad ši chromosoma, nors ir maža, vis dar yra svarbi ir biologiškai aktyvi.

Visi šie Y chromosomos genai turi savo atitikmenis X chromosomoje, todėl tiek vyrai, tiek moterys iš esmės turi po dvi šių genų kopijas. Tačiau ląstelėms, kurios yra netekusios Y chromosomos, lieka tik viena šių genų kopija X chromosomoje. Gali būti, kad būtent šis „antro egzemplioriaus“ trūkumas sukelia genų veiklos sutrikimus.

Be baltymus koduojančių genų, Y chromosomoje gausu ir nekoduojančių RNR genų. Jie perrašomi į RNR molekules, tačiau šios nepaverčiamos baltymais. Bent dalis šių nekoduojančių RNR, kaip rodo tyrimai, reguliuoja kitų genų veiklą.

Tai gali paaiškinti, kodėl Y chromosoma daro įtaką daugelio kitų chromosomų genų aktyvumui. Y netekimas keičia kai kurių kraujo ląsteles gaminančių kamieninių ląstelių genų raišką, taip pat tų genų, kurie reguliuoja imuninės sistemos veiklą. Netiesiogiai tai gali paveikti ir kraujo ląstelių tipų pusiausvyrą, ir širdies funkciją.

Žmogaus Y chromosomos DNR pilna seka buvo iššifruota tik visai neseniai, todėl ateityje tikimasi tiksliau nustatyti, kurie konkretūs jos genai ir kokiais mechanizmais lemia neigiamą poveikį sveikatai vyrams senstant.