Prisijunkite
Kai kalbame apie vėžį, dažniausiai akcentuojame agresyvų ląstelių dauginimąsi, navikus ir metastazes. Tačiau retai susimąstome, kad kiekviena vėžio ląstelė gyvena tarsi nuolatinėje audroje – ji patiria deguonies stygių, oksidacinį stresą, temperatūrinius ir kitus aplinkos spaudimus, kurie sveikesnėje terpėje būtų pražūtingi. Ir vis dėlto vėžinės ląstelės ne tik išgyvena. Jos klesti. Kodėl? Naujasis Rokfelerio universiteto tyrimas atskleidžia netikėtai išmoningą mechanizmą – molekulinį jungiklį, kuris verčia ląstelę nepasiduoti ir sustiprina jos gebėjimą augti net pačiomis atšiauriausiomis sąlygomis.
Šios įžvalgos, publikuotos Nature Chemical Biology, leidžia pažvelgti į navikų elgseną taip, kaip iki šiol nebuvo įmanoma. Ir dar daugiau – jos atveria duris naujoms, tikslesnėms terapijoms, kurios galėtų smogti pačiai vėžio išlikimo šerdžiai.
Žmogaus organizmo ląstelės reaktyviai prisitaiko prie aplinkos pokyčių – aktyvina genus, kurie padeda išgyventi, taisyti pažeidimus ar kovoti su kenksmingais veiksniais. Vėžinės ląstelės šią natūralią sistemą išnaudoja daug agresyviau. Jos yra įkalintos mikroaplinkoje, kur nuolat trūksta išteklių, bet sugeba tai paversti pranašumu: jos perjungia genų aktyvaciją taip, kad būtų lengviau formuoti didesnius navikus ar pabėgti į kitas kūno vietas.
Iki šiol mokslininkams trūko aiškaus atsakymo, kaip tiksliai vėžys sugeba šį spaudimą paversti savo varikliu. Rokfelerio universiteto tyrėjai įtarė, kad paslaptis slypi pačiame transkripcijos procese – stadijoje, kai ląstelės nusprendžia, kurie genai bus įjungti, o kurie liks nebylūs. Tai yra tarsi ląstelės centrinis pultas, kuriame priimami kritiniai išlikimo sprendimai.
Naujasis tyrimas parodė, kad šis pultas turi slapta veikiantį jungiklį – galingą mechanizmą, leidžiantį krūties vėžio ląstelėms akimirksniu persiorientuoti ir įjungti streso toleranciją didinančius genus.
Transkripcijos procesas neatsiejamas nuo RNA polimerazės II (Pol II) – fermento, kuris aktyvina baltymų sintei būtinas instrukcijas. Pol II veiklą reguliuoja Mediatorius, milžiniškas kompleksas sudarytas iš 30 skirtingų subvienetų. Vienas jų – MED1 – itin svarbus estrogeno receptoriui teigiamame krūties vėžyje (ER+ BC), vienoje dažniausių krūties vėžio formų.
Ankstesni tyrimai jau buvo parodę, kad MED1 ir estrogeno receptoriaus sąveika būna tokia intensyvi, kad gali susilpninti kai kurių vaistų poveikį. Tai paskatino tyrimą atlikusį mokslininką Ran Lin išsiaiškinti, ar MED1 gali atlikti dar daugiau – galbūt jis dalyvauja ir vėžio reakcijoje į stresą.
Pirmasis jo žingsnis buvo patikrinti, ar MED1 yra acetilinamas, t. y. ar prie jo prisijungia acetilo grupės, kurios gali kardinaliai pakeisti baltymo funkcijas. Atsakymas buvo teigiamas, o tai įžiebė naują klausimą: ką ši modifikacija reiškia ląstelėms, kai jos patiria stresą?
Tolesni eksperimentai parodė nuostabų mechanizmą. Kai vėžio ląstelės susiduria su hipoksija, oksidaciniu ar terminiu stresu, baltymas SIRT1 pašalina MED1 acetilo grupes. Tai vadinama deacetilinimu. Ir būtent ši būsena, kaip paaiškėjo, yra kur kas agresyvesnė.
Deacetilintas MED1 daug efektyviau jungiasi su Pol II. Tai reiškia, kad jis gali aktyvuoti streso atsakui svarbius genus greičiau ir intensyviau. Rezultatas – ląstelės tampa atsparesnės ir sparčiau augančios.
Kad šis mechanizmas nėra atsitiktinis, patvirtino ir dar vienas eksperimentas. Mokslininkai sukūrė MED1 mutantą, kuriam trūko šešių acetilinimo vietų – jis iš principo negalėjo būti acetilintas. Toks MED1, įterptas į krūties vėžio ląsteles, kurių natūralus MED1 buvo pašalintas CRISPR technologija, paskatino itin greitai augančių, stresui atsparių navikų formavimąsi.
Kitaip tariant, nesvarbu, kaip MED1 praranda acetilo grupes – natūraliai dėl streso ar dėl genetinių pakitimų – deacetilinimas suveikia kaip molekulinis išlikimo jungiklis.
Tyrimo autoriai pabrėžia, kad MED1 acetilinimo ir deacetilinimo pusiausvyra yra esminė vėžio ląstelės reakcijai į stresą. Vėžys tarsi perima šį natūralų procesą ir jį sustiprina, kad galėtų išlikti ir augti ten, kur sveikos ląstelės žūtų.
Supratimas apie šį mechanizmą atveria itin reikšmingų galimybių:
galima kurti vaistus, kurie stabdytų MED1 deacetilinimą;
galima riboti jo sąveiką su Pol II;
galima sutrikdyti vėžio ląstelių gebėjimą adaptuotis prie streso.
Tokios terapijos būtų tikslingos, nes jos ne naikintų visas ląsteles aklai, o trukdytų konkrečiam vėžio „išlikimo triukui“.
Tyrimo vadovas Robertas Roederis primena, kad šis atradimas neatsirado tuščioje vietoje. Ankstesni jo komandos darbai su p53 baltymu padėjo pagrindą supratimui, kad acetilinimo procesai yra esminis transkripcijos reguliavimo mechanizmas. MED1 istorija yra dar vienas pavyzdys, jog gilinimosi į fundamentalią biologiją rezultatai gali tapti galingu įrankiu klinikinėje praktikoje.
Šiandien mokslininkai jau žino, kad vėžys nebūtinai tampa agresyvus dėl įgytų mutacijų – kartais jam pakanka išnaudoti natūralius ląstelės procesus, tik juos perjungiant į kitą režimą. MED1 deacetilinimas yra būtent toks režimas: iš ląstelės, kovojančios už išlikimą, jis padaro ląstelę, kuri puola ir laimi.
Šio mechanizmo demaskavimas galiausiai leis sukurti tikslines terapijas, galinčias nutraukti vėžio „atsarginį planą“. O tai – viena iš realiausių vilčių sustabdyti agresyvias krūties vėžio formas ir galimai kitas ligas, kurios taip pat naudoja streso sukeltą genų perprogramavimą.
Nuotraukos asociatyvinės © Canva.
0 komentarų
Prašome gerbti kitus komentatorius. Gerų diskusijų! Apsauga nuo robotų rūpinasi reCAPTCHA ir yra taikoma „Google“ privatumo politika ir naudojimosi sąlygos.