Proveržis Alzheimerio tyrimuose: sudarytas išsamus genų žemėlapis gali pakeisti ligos gydymą

Šis „brėžinys“ parodo ne tik atskirų genų aktyvumo momentines nuotraukas tam tikrose smegenų ląstelėse, bet ir ryšius tarp genų, atskleisdamas galimas grandininių reakcijų sekas.

Mokslininkų komanda iš Kalifornijos universiteto Irvine’e (UC Irvine) ir Purdue universiteto (JAV) pasitelkė šį žemėlapį tam, kad nustatytų vadinamuosius „mazginius genus“ – pagrindinius genų veiklos sankryžos taškus, kurie ateityje galėtų tapti taikiniais naujiems Alzheimerio ligos gydymo būdams.

„Skirtingos smegenų ląstelių rūšys atlieka skirtingus vaidmenis Alzheimerio ligos eigoje, tačiau tai, kaip jos sąveikauja molekuliniu lygiu, iki šiol išliko neaišku“, – aiškina UC Irvine epidemiologė Min Zhang.

„Mūsų darbas pateikia konkrečioms ląstelių rūšims būdingus genų reguliacijos žemėlapius Alzheimerio liga sergančiose smegenyse. Tai leidžia pereiti nuo paprasto sutapimų stebėjimo prie tikrųjų priežastinių mechanizmų, aktyviai skatinančių ligos progresavimą, atskleidimo.“

Tyrėjai pasitelkė naujai sukurtą mašininio mokymosi sistemą SIGNET (angl. Statistical Inference on Gene Regulatory Networks), kad išsamiai išanalizuotų 272 asmenų, mirusių nuo Alzheimerio ligos, smegenų audinius.

Buvo nagrinėtos šešios pagrindinės smegenų ląstelių rūšys: jaudinančiosios (ekscituojančios) neuronų ląstelės, slopinančiosios (inhibuojančios) neuronų ląstelės, astrocitai, mikroglija, oligodendrocitai ir oligodendrocitų pirmtakinės ląstelės. Programinė įranga buvo panaudota sutelkiant dėmesį į genus, kurie jau anksčiau buvo siejami su Alzheimerio liga, ir tiriant, kokius kitus genus jie gali veikti.

Kadangi SIGNET gali analizuoti tiek pavienių ląstelių RNA sekoskaitos, tiek viso genomo sekoskaitos duomenis, tyrėjai gali palyginti konkrečiai ląstelių rūšiai būdingą genų aktyvumą su platesniu, paveldėtu genetiniu šių ląstelių pagrindu.

„Dauguma genų žemėlapių sudarymo priemonių gali parodyti, kurie genai kinta kartu, bet negali atskirti, kurie iš jų iš tiesų lemia pokyčius“, – aiškina UC Irvine epidemiologas Dabao Zhang. „Kai kurie metodai taip pat remiasi nerealiais prielaidomis, pavyzdžiui, visiškai ignoruoja grįžtamojo ryšio kilpas tarp genų.“

„Mūsų požiūris išnaudoja DNR užkoduotą informaciją ir leidžia identifikuoti tikruosius priežastinius ryšius tarp genų smegenyse.“

Surinkti duomenys atskleidė, kad būtent jaudinančiosios neuronų ląstelės, gyvybiškai svarbios smegenų signalų perdavimui, buvo labiausiai paveiktos genų reguliacijos sutrikimų, susijusių su Alzheimerio liga. Šiose ląstelėse identifikuota beveik 6 000 priežastinių genų sąveikų.

Dar daugiau – genetinio žemėlapio duomenys vėliau buvo patikrinti papildomai ištyrus nedidelį skaičių kitų asmenų, sergančių Alzheimerio liga, smegenų. Juose taip pat aptikta panašių grandininių reakcijų.

Šie anksčiau nepastebėti „dialogai“ tarp genų suteikia mokslininkams daug detalesnį vaizdą, kaip Alzheimerio liga keičia genų raišką smegenyse. Tai savo ruožtu atveria daugiau galimybių suprasti, kaip vystosi liga, ir atrasti būdus, galinčius ją sulėtinti ar net sustabdyti.

Identifikavus ir „pagrindinius valdytojus“ – mazginius genus, ir plačiai paplitusius sutrikimus jaudinančiuosiuose neuronuose, kurie yra itin svarbūs atminčiai ir pažintinėms funkcijoms (būtent jos stipriausiai nukenčia sergant Alzheimerio liga), atsiranda naujų, daug konkretesnių taikinių kuriant vaistus.

Nors nuo šio darbo iki realių gydymo būdų dar toli, dėl itin sudėtingos Alzheimerio ligos prigimties – daugybės susipynusių priežasčių ir pasekmių – bet kokios aiškesnės kryptys būsimiems tyrimams yra ypač vertingos.

Nors tyrimas yra labai išsamus, jis dar neįrodo galutinai, kad būtent šie genų pokyčiai tiesiogiai sukelia Alzheimerio ligą. Kitas žingsnis – įtraukti palyginimus su Alzheimerio nepaveiktu smegenų audiniu, kad būtų galima aiškiau atskirti, kurie smegenų „perjungimai“ susiję būtent su neurodegeneracija, o kurie – su įprastu senėjimo procesu.

„Toliau gilinsimės į gautus rezultatus ir analizuosime skirtingose ląstelių rūšyse veikiančius tinklus, susijusius su Alzheimerio ligai būdinga patologija“, – rašo tyrėjai savo publikuotame straipsnyje.

„Šis palyginimas leis mums atskirti reguliacinius pokyčius, susijusius su neurodegeneracija, nuo normalaus ląstelių aktyvumo senstant.“